En France, près de 1,4 million de personnes ont été traitées pour un cancer en 2024, selon les données présentées par l’Institut national du cancer (INCa) dans son Panorama des cancers en France 2026.
Face à l’ampleur de cette maladie, les progrès de la recherche médicale ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. Aux traitements conventionnels, tels que la chirurgie, la radiothérapie ou la chimiothérapie, s’ajoutent des approches innovantes, notamment les immunothérapies et les thérapies cellulaires personnalisées. Certaines de ces nouvelles approches appartiennent à la catégorie des médicaments de thérapie innovante (MTI), désignés en Europe sous le terme Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP).
Si les avancées scientifiques à l’origine de ces traitements sont largement mises en avant, les procédés industriels nécessaires à leur fabrication restent moins connus. Pourtant, ils jouent un rôle essentiel dans la préservation de l’intégrité des cellules vivantes et la qualité des traitements administrés aux patients.
La production pharmaceutique traditionnelle repose généralement sur la production de grandes quantités de médicaments standardisés, destinés à de nombreux patients. Les thérapies cellulaires autologues introduisent une approche radicalement différente : elles sont élaborées à partir des propres cellules du patient auquel elles sont destinées. Le patient constitue ainsi non seulement le bénéficiaire du traitement, mais également la source de la matière première biologique nécessaire à sa fabrication.
Le processus commence par le prélèvement des cellules du patient. Celles-ci sont ensuite transportées vers une installation de production spécialisée où elles peuvent subir plusieurs opérations successives : modification, expansion cellulaire, formulation, remplissage aseptique et cryoconservation. Le produit thérapeutique est ensuite acheminé vers l’établissement de soins pour être administré au patient.
Contrairement aux substances pharmaceutiques conventionnelles, les cellules sont vivantes et métaboliquement actives. Elles continuent de consommer des nutriments et de réagir aux variations de température, aux contraintes mécaniques et aux modifications de leur environnement. Chaque étape du processus de fabrication doit donc préserver leur intégrité et leurs fonctions biologiques, tout en respectant des exigences rigoureuses de qualité.
Une défaillance peut compromettre le produit thérapeutique et avoir des conséquences graves pour le patient.
L’essor des thérapies personnalisées transforme les critères de performance de la production pharmaceutique. Dans la production conventionnelle, l’excellence industrielle repose notamment sur la capacité à fabriquer des millions de doses identiques avec une reproductibilité élevée.
Dans le cas des thérapies cellulaires autologues, chaque lot correspond à un patient particulier. Il n’existe pas nécessairement de stock de remplacement si le produit est perdu ou contaminé. Les conséquences d’une défaillance dépassent donc les enjeux habituels de rendement industriel : elles peuvent compromettre la possibilité même d’administrer le traitement.
La production pharmaceutique traditionnelle vise à produire des millions de doses identiques. La production des thérapies cellulaires autologues vise à produire une dose unique et parfaite, à chaque fois. Cette évolution impose une maîtrise particulièrement rigoureuse des procédés, notamment lors des opérations de manipulation et de conditionnement des cellules.
La cryoconservation constitue une étape essentielle de nombreux procédés de production de thérapies cellulaires. Elle permet de préserver les cellules à très basse température avant leur stockage, leur transport et leur utilisation.
Cependant, la congélation des cellules ne consiste pas simplement à abaisser leur température. Lorsque l’eau gèle, elle forme des cristaux de glace susceptibles d’endommager les membranes cellulaires et de compromettre la viabilité des cellules après décongélation.
Pour limiter ces dommages, des agents cryoprotecteurs sont ajoutés à la suspension cellulaire avant la congélation. Ces substances contribuent à protéger les cellules pendant le processus de congélation, mais présentent également une difficulté : leur exposition prolongée peut exercer des effets toxiques sur les cellules.
Le temps écoulé entre l’ajout du cryoprotecteur et la congélation devient ainsi un paramètre critique. Les opérations réalisées pendant cet intervalle, notamment le remplissage des cryotubes, doivent être exécutées dans des conditions maîtrisées afin de limiter les risques d’altération du produit.
Le remplissage des cryotubes, ou cryovial filling, consiste à répartir une suspension cellulaire formulée dans des contenants destinés à sa cryoconservation. Cette opération intervient parmi les dernières étapes de fabrication, avant la congélation à vitesse contrôlée, le stockage et le transport du produit.
Elle doit répondre à plusieurs exigences simultanées : assurer la précision des volumes distribués, préserver l’intégrité des cellules et limiter leur exposition à l’environnement.
La maîtrise du temps de remplissage revêt également une importance particulière en raison de la sensibilité des cellules aux agents cryoprotecteurs. Contrairement au remplissage de nombreux médicaments conventionnels, il ne s’agit pas uniquement de distribuer un volume précis de liquide, mais de manipuler une suspension de cellules vivantes dont les propriétés biologiques doivent être préservées.
Historiquement, le remplissage des cryotubes a été réalisé principalement de manière manuelle.
Le recours à des pipettes, sous poste de sécurité microbiologique, peut convenir pendant les premières phases de développement des thérapies cellulaires. Cette méthode présente néanmoins plusieurs limites.
La précision du remplissage et la durée des manipulations dépendent en partie de l’opérateur. Les différences de technique peuvent ainsi introduire une variabilité entre les opérations. Par ailleurs, les manipulations manuelles ouvertes multiplient les possibilités d’exposition du produit à son environnement et, par conséquent, les risques de contamination.
Ces contraintes deviennent particulièrement importantes lorsque les thérapies progressent vers des essais cliniques de plus grande envergure ou vers une production commerciale. Les fabricants doivent alors rechercher des procédés plus standardisés, capables de garantir une qualité constante tout en préservant les caractéristiques biologiques des cellules.
L’automatisation du remplissage des cryotubes répond à plusieurs des difficultés rencontrées avec les opérations manuelles. Son intérêt ne réside pas uniquement dans l’amélioration de la productivité, mais surtout dans la capacité à standardiser les opérations et à limiter les sources de variabilité technique.
Les systèmes automatisés de remplissage permettent de réduire la dépendance aux gestes de l’opérateur. En associant un dosage précis à des contrôles en cours de procédé (In-Process Controls – IPC), ils contribuent à obtenir des volumes de remplissage constants et à améliorer la reproductibilité des opérations.
Cette régularité est particulièrement importante dans la fabrication des thérapies cellulaires autologues, où chaque lot correspond à un produit biologique unique. L’objectif est de garantir que les opérations de remplissage soient réalisées selon les mêmes exigences de qualité, indépendamment des particularités biologiques du produit traité.
La réduction des manipulations manuelles constitue un autre bénéfice important de l’automatisation. En limitant les interventions directes des opérateurs, les procédés automatisés peuvent contribuer à réduire les possibilités d’exposition du produit à son environnement.
Cette approche s’inscrit dans la recherche de procédés de fabrication fermés ou semi-fermés, destinés à mieux maîtriser les risques de contamination.
L’automatisation contribue également à rendre plus régulière la succession des opérations de remplissage. En réduisant les manipulations et les temps d’attente inutiles, elle peut faciliter la maîtrise du délai entre l’ajout du cryoprotecteur et la congélation.
Cet aspect est particulièrement important pour les suspensions cellulaires dont la viabilité peut être affectée par une exposition prolongée aux agents cryoprotecteurs.
À mesure que les thérapies cellulaires évoluent vers des applications cliniques et commerciales plus larges, les fabricants doivent disposer de procédés fiables et reproductibles.
La capacité à traiter différents formats de flacons, à intégrer les opérations de remplissage dans un processus comprenant une congélation à vitesse contrôlée et à privilégier des environnements fermés ou semi-fermés fait partie des enjeux de développement de ces procédés.
L’automatisation permet ainsi d’envisager des plateformes de fabrication plus robustes, capables de prendre en compte la variabilité biologique des thérapies personnalisées sans introduire de variabilité technique inutile.
L’enjeu n’est donc pas simplement de remplir plus rapidement, mais de garantir la qualité et la reproductibilité de chaque opération de remplissage.
Développée par 3P innovation, la plateforme cryoFIL® automatise les opérations de remplissage et de manipulation des cryotubes destinés notamment aux thérapies cellulaires et géniques.
Le système assure successivement le prélèvement de chaque cryotube dans son rack, son ouverture, son remplissage et sa refermeture, avant de le replacer à son emplacement initial.
Les racks, compatibles avec les congélateurs à vitesse contrôlée (Controlled Rate Freezers – CRF), peuvent ensuite être transférés directement vers l’étape de congélation, sans manipulation supplémentaire des flacons.
Conçue pour renforcer la maîtrise des risques de contamination et la reproductibilité du procédé, cryoFIL® associe un remplissage de précision par pompe péristaltique, un contrôle pondéral à 100 % et une maîtrise du couple de serrage des bouchons.
La plateforme accepte différents formats de cryotubes, de 0,5 à 5 ml, et atteint une cadence maximale de 600 flacons par heure.
Elle peut être intégrée dans un poste de sécurité microbiologique ou, en option, dans un isolateur.
ASPAPHARM, agent exclusif de 3P innovation en France, accompagne les industriels pharmaceutiques et les entreprises de biotechnologie dans leurs projets de remplissage automatisé de cryotubes.
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